메디칼타임즈=최선 기자엠파글리플로진(자디앙)이 좌심실 수축 기능에 무관하게 전방위 심부전 치료제로 적응증을 확대한 가운데 임상에서 사용된 약물 사용 적격 기준을 충족하는 실제 환자는 절반에 그칠 수 있다는 연구 결과가 나왔다.한국 급성 심부전 레지스트리에 등록된 환자를 대상으로 분석한 결과 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)이 승인한 약물 라벨링 기준은 대부분 충족했지만 실제 임상시험에서의 자격 요건을 적용한 결과 사용 기준에 부합하는 환자 수는 반토막이 났다.엠파글리플로진 성분 오리지널 의약품 자디앙 제품사진윤종찬 서울성모병원 순환기내과 교수 등이 진행한 국내 환자 대상 심부전 치료제 엠파글리플로진의 실제 적격성 및 비용효과 분석 결과가 대한의학회 학술지 JKMS에 8일 게재됐다(doi.org/10.3346/jkms.2024.39.e8).미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)은 박출률 감소 심부전(HFrEF), 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자의 심혈관 사망률 및 심부전(HF) 입원을 감소시키는 약물로 엠파글리플로진의 적응증을 추가 승인한 바 있다.연구진은 엠파글리플로진의 심부전 관련 임상인 EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved의 포함 및 제외 기준을 실제 코호트 환자들이 얼마나 충족할 수 있는지 확인했다.또 태국 환자 데이터베이스를 사용한 선행 연구에서 엠파글리플로진은 HFrEF 환자에게는 비용 효과적인 것으로 나타났지만 HFrEF 환자에서는 그렇지 않은 것으로 나타난 바 있어 비용효과성에 대한 분석도 진행했다.한국 급성 심부전(KorAHF) 레지스트리에서 총 3108명의 HFrEF 환자와 2070명의 HFpEF 환자를 대상으로 박출률 감소 심부전 임상(EMPEROR-Reduced, 좌심실 박출률 40% 이하) 및 박출률 보존 심부전 임상(EMPEROR-Preserved, 좌심실 박출률 40% 초과) 환자 자격 요건, FDA와 EMA의 약제 사용 가능 기준을 적용했다.이어 비용효과성 분석은 평생 의료 비용과 질 조정 수명(QALY)을 예측하기 위해 마르코프 모델을 사용해 수행됐다.분석 결과 KorAHF 환자 중 91.4%가 FDA와 EMA의 약제 사용 기준을 충족한 반면 임상시험 참가 적격 기준으로는 그 절반인 44.7%만이 요건을 충족했다.HFrEF 환자는 HFpEF 환자에 비해 엠파글리플로진에 대한 적격성이 더 높았다.엠파글리플로진 사용이 적합하지 않은 주요 배제 요인은 100mmHg 미만의 수축기 혈압으로 이는 HFrEF 환자에서 더 자주 발생했고, 다른 주요 요인으로는 급성 심근경색 병력 및 신장 기능 장애(eGFR 20 미만)였다.엠파글리플로진을 투여한 HFrEF군에서 100명의 환자-년당 10.7건의 사건이 발생했고 한국 인구통계의 연령별 비심장병 사망률, 엠파글리플로진 임상에서의 심혈관 사망 및 입원 전환 환률을 기반으로 투약 비용, 조제 비용, 외래 방문 비용, 모니터링 비용 등을 계산했다(1정당 660원 적용).입원 비용은 KorAHF 등록에 포함된 환자의 평균 입원 비용인 3718 달러와 3349를 각각 HFrEF와 HFpEF에 적용했고 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터에서 부작용 관련 비용을 추정했다.분석 결과 엠파글리플로진의 비용효율성 증분비는 전체 모집단에서 질보정수명(QALY당 6764달러로 계산돼 이는 QALY당 1만 8182달러로 책정된 지불의사금액(WTP) 기준치보다 훨씬 낮은 것으로 나왔다.비용효과성은 HFpEF(QALY당 8971달러)보다 HFrEF(5012달러) 환자에서 더 컸다.연구진은 "코호트 분석 결과 FDA·EMA 적격 기준과 임상 적격 기준에는 큰 차이가 발생했다"며 "임상시험 기준에 따른 적격성과 라벨에 따른 적격성 사이에 큰 차이가 있어, 적격성 기준이 세밀하게 검증되지 않은 환자에게 엠파글리플로진을 투여할 가능성이 있다"고 지적했다.이어 "RALES 임상시험 발표 이후 스피로노락톤의 부적절한 사용으로 인해 고칼륨혈증 등의 부작용으로 인한 입원 및 사망이 증가한 바 있어 엠파글리플로진도 노령, 저혈압, 암, 진행성 만성신질환자에 대한 유효성 확인이 필요하다"며 "다만 엠파글리플로진은 한국 의료 환경에서 심박출율에 상관없이 심부전 환자에게 비용효과적이었다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자최근 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 다파글리플로진(상품명 포시가)이 심박출량 보전 심부전(HFpEF)에 대한 효과를 증명하면서 심부전약으로서의 활용 가능성에 임상 현장의 관심이 쏠리고 있다.엠파글리플로진은 박출률 60% 이상을 포함해 상태가 좋은 심부전 환자일수록 혜택이 점차 줄어든 반면 다파글리플로진은 박출량과 무관한 효과를 증명하면서 경쟁 구도에서 유리한 지점을 확보했기 때문이다.그렇다면 포시가의 심부전 효과를 살핀 DELIVER 연구가 경쟁을 벌이고 있는 SGLT-2 억제제 계열 치료제의 변별점이 될 수 있을까?강석민 회장대한심부전학회 Heart Failure Seoul 2022에서 발표를 진행한 바르셀로나대학 카마포트 교수와 대한심부전학회 강석민 회장(세브란스병원)은 이에 대해 '당연하다'는 평가를 내놨다. 강 회장은 "DELIVER 연구를 통해 다파글리플로진이 심장 박출률 60% 이상 환자에서도 동일한 혜택을 가진다는 긍정적인 결과가 입증됐고 이는 분명하게 차별화가 될 수 있는 부분이다"며 "다만 다른 SGLT-2 억제제에서도 박출률 70% 이상인 환자에서 긍정적인 결과를 보인다는 데이터도 있어 무조건 다파글리플로진을 사용해야 한다는 것은 아니라고 본다"고 설명했다.DELIVER 임상의 1차 평가 지표는 심혈관계 사망 또는 복합 심부전 악화 여부였다. 다파글리플로진 투약군은 위약군 대비 심부전 악화에서 위험도가 하락(HR=0.79)했으며 심혈관계 사망 역시 낮아졌다(HR=0.88).이에 대해 카마포트 교수는 DELIVER 연구가 박출률 감소 심부전(HFrEF)과 박출률 보존 심부전(HFpEF) 등 심박출 계수와 무관하게 치료가 가능하다는 점에서 높은 점수를 줬다.그는 "ARNI 제제, Beta 차단제, MRA 제제 등을 사용할 때는 심박출계수가 보존됐는지 저하됐는지 여부를 구별하는 것이 중요했다"며 "하지만 DELIVER 연구 결과가 나오면서 상황이 많이 전환됐다는 점에서 미래에는 환자의 심박출 계수에 상관하지 않고 치료가 가능할 것으로 본다"고 말했다.또 카마포트 교수는 2021 ESC 가이드라인 집필위원장이자 미국에서 DELIVER 연구를 발표했던 킹스 칼리지 런던의 테레사 맥도나교수가 '앞으로 심부전 치료에 대한 모든 것이 바뀌어야 한다'고 언급한 부분을 강조했다. 가령 심방세동이 있는 환자가 항응고제를 사용하지 않는다면 '이 환자는 왜 항응고제를 안 쓰고 있지?' 라고 자문하는 것처럼 심부전 치료에 있어 SGLT-2 억제제의 사용도 마찬가지 상황이 될 것이라는 시각이다.DELIVER 연구에서 가장 강조하고 있는 부분 중 하나는 심박출률 60% 이상 심부전을 포함한다는 것이다. 카마포트 교수는 여기에 더해 만성 신장병 여부가 치료제 선택에 영향을 줄 것으로 전망했다.카마포트 교수는 "모든 심부전 환자들이 겪고 있는 문제 중 하나가 만성신장병(CKD)으로, 담당 고령 환자 3명 중 2명 꼴로 이 문제를 겪고 있다"며 " 다파글리플로진의 경우 DAPA-CKD 연구로 개선 효과를 입증한 만큼 개인적으로 치료제 선택의 중요한 포인트 가 된다고 본다"고 말했다.그는 이어 "DELIVER 연구에서는 개선된 심박출 계수를 가진 환자들을 포함한 연구가 포함됐다. 그런 맥락에서 봤을 때 DELIVER 연구에서 관련 데이터 가지고 있는 다파글리플로진이 다른 SGLT-2 억제제보다 우세한 상황이 아닌가 하는 생각이 든다"고 밝혔다."고령환자 많은 심부전 세분화된 추가 연구 필요"다파글리플로진을 포함한 SGLT-2 억제제 계열 치료제와 관련해 두 교수가 주목하고 있는 부분 중 하나는 고령 환자가 많은 심부전 분야에서 안정성을 입증했다는 점이다.카마포트 교수는 "담당하는 환자의 연령대가 보통 80대 이상이기 때문에 치료제 선택 시 안전성을 최우선으로 고려한다"며 "다파글리플로진은 연구에서 안전성을 입증했고 부작용 위험을 초래하지 않는 다는 점에서도 상당한 이점이 있다"고 전했다.또 강 회장은 "심부전 특성상 심장 기능이 악화돼 퇴원과 입원을 반복하면 삶의 질이 떨어지게 되고 이는 환자에게 매우 중요한 문제다"며 "SGLT-2 억제제는 삶의 질 지표를 개선한다는 측면에서 볼 때 다른 치료제들보다 심부전 치료제로서 강점이 있다고 생각한다"고 설명했다.카마포트 교수이와 함께 두 교수는 심부전에서 고령환자가 차지하는 비중이 높은 만큼 향후 고령 환자에 대한 세부적인 구분과 연구가 필요할 것으로 전망했다.카마포트 교수는 "노쇠한 환자들의 경우 치료를 시작할 때 이미 여러 합병증 등을 가지고 있는 경우가 많기 때문에 이러한 환자들의 데이터가 어떻게 나오는 지에 대해 보면 좋을 것 같다"며 이이 입증한 데이터가 있긴 하지만 상당히 노쇠한 환자는 제외된 만큼 이 부분에 대한 연구가 필요하다"고 말했다.강 회장 역시 "고령 환자에 대한 연구가 필요한 것은 확실하지만 그 안에서도 세부적인 구분이 필요하다"며 "같은 고령의 환자라고 하더라도 성별과 활동 가능 여부에 따라 상황이 다르기 때문에 어떠한 방식으로 연구를 할지에 대한 고민도 필요하다"고 언급했다.끝으로 강 회장은 심부전을 치료하기 위해 환자들이 심부전 질환에 대해 제대로 인지하고 조기에 치료받을 수 있도록 하는 것이 가장 중요하다고 강조했다.최근 심부전 가이드라인을 보면 '심부전 위험군(At Risk for HF)에 있는 환자들은 혈압 관리나 운동, 다이어트, 금연 등 라이프 스타일 개선을 통해 관리하도록 지침에 명시돼 있다.또한 심부전 전단계(pre-heart failure) 초기 징후를 보이는 사람의 경우 1차 예방에 초점을 맞추며 심부전 증상이 있는 환자에게선 새롭게 추가된 연구 결과를 바탕으로 SGLT-2억제제를 포함한 약물 치료를 하게 된다.결국 이러한 단계에서부터 치료를 하게 되면 '증상이 있는 심부전(Symptomatic HF)'이나 '진행된 심부전(Advanced HF)'으로 진행되는 것을 막을 수 있다는 것이다.강 회장은 "국내에선 심부전이 잘 진단되지 않는 경우가 많은데 환자들이 인지하지 못해 병원을 방문하지 않기 때문이라고 생각한다"며 "심부전이 진행되고 병원에 찾아왔을 때는 이미 중증으로 발전된 후일 수 있고 치료 비용과 삶의 질, 보험재정 등에 악영향을 주는 만큼 미리 진단해 더 큰 재앙이 오지 않도록 하는 것이 중요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 다파글리플로진(상품명 포시가)이 심박출량 보전 심부전(HFpEF)에 대한 효과를 증명하면서 관심이 다른 곳으로 옮겨가고 있다.앞서 효과를 증면한 엠파글리플로진은 박출률이 호전될 수록 혜택이 점차 줄어든 반면 다파글리플로진은 박출량과 무관하게 일정 효과를 나타내면서 경쟁 구도에서 유리한 지점을 확보할 수 있다는 것.후발주자 엠파글리플로진이 유일한 심혈관계 혜택으로 빠르게 격차를 줄인 상황이 이번 임상 결과로 재역전될 수 있다는 전망이 나온 가운데 임상 전문가들은 상황을 어떻게 바라보고 있을까. 강석민 대한심부전학회 회장을 만나 SGLT-2i의 성분별 실제 활용성에 DELIVER 임상 결과가 변별점이 될 수 있는지 여부를 물었다.강석민 대한심부전학회 회장강 회장은 "ESC 연례회의 개최 전부터 다파글리플로진의 심부전 효과를 살핀 DELIVER 임상의 탑라인 결과가 공개돼 긍정적인 결과가 나올 것이라 예상했다"며 "HFpEF에 대한 효과 증명은 기대감을 충족했다"고 말했다.그는 "반면 임상의로서 심혈관계 결과에서 사망 위험을 유의미하게 줄이는 결과를 내놓길 바랬는데 다소 기대에 못 미친다"며 "SGLT-2i 성분 별로 박출률에 따른 효과에 차이가 있었던 부분도 흥미롭게 봤다"고 밝혔다.DELIVER 임상의 1차 평가 지표는 심혈관계 사망 또는 복합 심부전 악화 여부였다. 다파글리플로진 투약군은 위약군 대비 심부전 악화에서 위험도가 하락(HR 0.79)했으며 심혈관계 사망 역시 하락(HR 0.88)했다.한편 이전 연구에서 박출률이 60% 이상인 환자는 엠파글리플로진 투약에서 유의미한 효과를 보지 못했지만 다파글리플로진은 전체 박출률 구간에서 일관된 효과를 뒷받침했다.이와 관련 강 회장은 "DELIVER 임상 결과를 근거로 제약사는 박출률 60% 이상 심부전에도 효과가 있다는 것을 차별화 요소로 삼고 있다"며 "즉 쉽게 말해 전체 박출률 범위에서 일정 효과를 지닌다는 게 핵심 메세지"라고 설명했다.그는 "다만 실제 효과 차이를 보려면 면밀하게 두 임상을 비교해야 한다"며 "엠파글리플로진의 EMPEROR-Preserved 임상에선 박출률 60% 이상 전체적으로 효과가 없는 것으로 나왔지만 70~75% 구간에선 효과가 있었다"고 말했다.그는 "여러 구간을 합쳐 통계를 내는 과정에서 60% 이상은 효과가 없다는 쪽으로 귀결된 것으로 보인다"며 "학회 전문가들은 같은 계열 성분이고 하위 분석에서 나타난 차이기 때문에 다파글리플로진의 박출률 구간별 결과에 큰 의미 부여는 하지 않는 분위기"라고 설명했다.박출률 구간별 효능 차이만으로는 학회의 구간별 성분 우선순위 부여와 같은 지침 변화를 기대하기 어렵다는 것. 환자군이 많지 않아 처방 패턴에 미치는 영향도 제한적일 전망이다.강 회장은 "다파글리플로진을 모든 신부전 환자의 기본 치료제라고 언급했는데 이는 SGLT-2 억제제 전체에 해당하는 계열 효과라고 생각해야 한다"며 "처방 패턴에 영향을 미치려면 실제 환자들이 차지하는 비율도 고려해야 한다"고 조언했다.그는 "병원을 찾는 심부전 환자 중에 박출률 60% 이상인 환자들은 드물고 예전에는 이를 정상 상태로 보기도 했다"며 "50에서 40까지 하락해야 질환의 심각성을 느끼고 찾아오기 때문에 처방에서 큰 변별점이 되긴 어렵다"고 말했다.이어 "박출률 60% 이상에서도 아밀로이드변성(아밀로이도시스)이나 비후성 심근증, 또는 심방 세동 등 위험인자 있는 경우 증상이 나타날 수 있다"며 "이런 위험인자 보유 환자들에는 다파글리플로진 투약이 의미있을지 모르지만, 이런 세부 유형 환자들도 많은 편이 아니다"라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병에서 심부전 약제로 적응증을 확장한 SGLT-2 억제제가 급성 심근경색증에도 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 나왔다.오스트리아 그라츠 의대 소속 해럴드 소우리즈(Harald Sourij) 등 연구진이 진행한 SGLT-2 억제제 성분 엠파글리플로진의 급성심근경색에 대한 효과 연구가 29일 유럽심장저널에 게재됐다(doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494).엠파글리플로진 성분 제제 자디앙SGLT-2 억제제 계열인 엠파글리플로진은 작년 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 낮은 박출률을 가진 심부전 환자에서 입원 및 심혈관 사망 위험을 줄이는 효과를 확인한 바 있다.또 SGLT-2 억제제는 제2형 당뇨병이나 만성 신장 질환이 있는 사람과 같은 고위험군에서 심부전 발생 위험을 낮춘다.증상이 있는 심부전 환자에서 심부전으로 인한 입원 및 사망 위험을 줄이지만 급성 심근경색증 환자에서 효과를 조사한 연구는 부족하다는 점에 착안, 연구진은 효과 분석에 들어갔다.2017년 5월부터 2022년 5월까지 오스트리아 11개 지역에서 실시된 이중 맹검 방식의 EMMY 임상은 급성 심근경색증 후 경피적 관상동맥 중재술을 받은 72시간 이내에 476명의 환자를 대상으로 엠파글리플로진 1일 1회 10mg 또는 위약을 투여했다.평균 연령은 57세였으며 13%는 제2형 당뇨병, 11%는 관상동맥 질환, 4.8%는 심근경색 병력이 있었다. 심장질환의 심각도 및 향후 예후 예측 인자인 NT-proBNP의 중앙값은 1294 pg/mL였다.1차 연구 종말점은 26주에 걸친 NT-proBNP의 변화로, 이차 종말점은 심장초음파 관련 매개변수의 변화로 설정됐다.NT-proBNP는 성별 및 당뇨병 상태 등 변수를 조정한 결과 위약 대비 엠파글리플로진 투약군에서 15% 더 낮았으며, 절대 좌심실 박출률 개선은 26주차에 엠파글리플로진이 1.5% 더 높았다.엠파글리플로진 투약군에서의 좌심실 수축기말 부피와 좌심실 이완기말 부피의 구조적 지표 개선도 관찰됐다.연구진은 "이번 연구 결과 최근 심근경색증 환자에서 엠파글리플로진은 26주 동안 NT-proBNP 감소와 관련이 있었으며 심장 기능 및 구조적 매개변수의 상당한 개선이 동반됐다"며 "이는 SGLT-2 억제제가 급성 심근경색 이후 임상적 이점을 제공할 수 있다는 낙관론을 키운다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자심부전 영역에서 적응증 경쟁을 벌이고 있는 SGLT-2i 포시가(성분명 다파글리플로진)가 자디앙(성분명 엠파글리플로진)에 이어 심박출량 보존 심부전(HFpEF)에 대한 효과를 증명했다.특히 엠파글리플로진은 박출률 60% 이상을 포함, 상태가 좋은 심부전 환자일 수록 혜택이 점차 줄어든 반면 다파글리플로진은 박출량과 무관하게 일정 효과를 증명하면서 승기를 잡을 전망이다.27일(현지 시간) 스페인 바르셀로나에서 개최된 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 심부전 환자에 대한 다파글리플로진의 효과를 살핀 DELIVER 임상 결과가 공개됐다.ESC 2022 개최 전부터 임상의 하이라이트는 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 대한 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER가 될 것이란 전망이 우세했다.그간 HFpEF에는 효과적인 치료제가 없었지만 작년 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 엠파글리플로진이 최초로 치료 효과를 입증하면서 경쟁 약물인 다파글리플로진의 효과 증명 여부에도 관심이 집중됐기 때문이다.28일 핫라인 세션에서 발표된 DELIVER 임상 결과 박출률 감소 환자 및 박출률 보존 심부전 환자에서 다파글리플로진은 심혈관 사망 또는 심부전 악화 위험을 줄이는 것으로 확인됐다.이전 연구에서 다파글리플로진은 박출률이 감소된 당뇨병, 만성 신장질환 및 심부전 환자에서 심혈관 사망률과 이환율을 감소시키는 것으로 나타났다.20개국 353개 기관에서 무작위, 이중 맹검, 위약 대조로 설계된 DELIVER 임상은 적절한 치료제가 없는 박출률이 약간 감소하거나 보존된 심부전 환자를 대상으로 다파글리플로진의 심혈관 이환율과 사망률 감소 여부를 확인했다.이전에 40% 이하의 박출률을 가졌던 환자를 포함해 만성 외래 환자, 입원했거나 최근에 입원한 40% 이상의 심박출률을 갖는 증후성 심부전이 있는 40세 이상의 환자를 등록했다.환자들은 다파글리플로진 또는 위약으로 무작위 배정되었고 평균 2.3년 동안 추적관찰됐다. 1차 평가 지표는 심혈관계 사망 또는 복합 심부전 악화 여부였다.솔로몬(Scott Solomon) 교수총 6263명의 환자가 1일 1회 다파글리플로진 10mg 또는 위약에 무작위로 할당됐다. 평균 연령은 72세였으며 44%가 여성이었고 평균 좌심실 박출률은 54%(환자 18%는 임상 이전부터 40% 이하)를 나타냈다.임상 결과 중앙값 2.3년 동안 1차 결과는 다파글리플로진 그룹의 환자 3131명 중 512명(16.4%), 위약 그룹의 환자 3132명 중 610명(19.5%)에서 발생해 다파글리플로진에서 약 18% 위험이 감소했다(위험비 HR 0.82).1차 평가변수와 관련해 심부전 악화는 다파글리플로진군 368명(11.8%), 위약군 455명(14.5%)에서 발생(HR 0.79)했으며 심혈관계 사망은 각각 231명(7.4%) 및 261명(8.3%)에서 발생(HR 0.88)했다.미국 보스턴 하버드의대 스캇 솔로몬(Scott Solomon) 교수는 "다파글리플로진이 1차 종합 평가변수를 위약 대비 18%까지 유의하게 감소시켰고, 1차 평가변수의 모든 구성요소의 비율은 수치적으로 더 낮았다"며 "이런 경향은 하위 분석에서도 일관됐고 박출률이 60% 이상인 환자에서도 유사한 이점이 나타났다"고 밝혔다.그는 "박출률이 감소된 심부전 환자를 포함해 다파글리플로진은 박출률에 관계없이 효과적"이라며 "이제 SGLT2 억제제는 모든 심부전 환자의 기본 치료제"라고 말했다.▲다파글리플로진, 심부전 환자 전반에서 효과 증명작년 엠파글리플로진이 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 박출률 보존 심부전 환자에서 효과를 확인했지만 한계는 분명했다.엠파글리플로진의 효과가 더 높은 박출률을 가진 환자에서 약화될 수 있음을 시사했기 때문에 다파글리플로진이 전체 박출률 범위에서 효과적인지 확인이 필요했다.핫라인에서 발표된 추가 연구는 DELIVER 임상과 EMPEROR-Preserved 임상을 결합해 전체 박출률 범위에서 각 약제의 효과를 분석했다.이전 연구에서 박출률이 60% 이상인 환자는 엠파글리프로진 치료의 유의미한 편익을 보이지 않았다.총 1만 2251명의 환자에 대한 추가 분석 결과, 박출률이 60% 이상인 3800명 이상의 환자들의 하위 그룹은 심혈관 사망률 또는 심부전 입원률의 위약과 비교해 유의한 19%의 상대적 감소를 보였다.기존에 공개된 DAPA-HF와 DELIVER 임상을 결합한 다른 연구 역시 전체 박출률 구간에 따른 다파글리플로진의 일관된 효과를 뒷받침했다.두 임상에서 총 1만 1007명의 환자가 다파글리플로진 또는 위약에 무작위 배정돼 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 총 입원 및 심혈관 원인, 심근경색 또는 뇌졸중(주요 심혈관 사건, MACE)으로 인한 사망을 비교했다.참가자의 평균 연령은 69세였으며 35%가 여성이었고 평균 추적 기간은 1.8년이었다.분석 결과 다파글리플로진은 심혈관 원인으로 인한 사망 위험은 14% 감소(HR 0.86)했고, 모든 원인으로 인한 사망은 10% 감소(HR 0.90), 심부전으로 인한 총 입원율은 29%(상대 위험도 RR 0.71), MACE 위험 11% 감소(HR 0.90)를 나타냈다.모든 결과에 대해 다파글리플로진의 효과가 박출률에 따라 다르다는 증거는 나타나지 않았다.연구 저자인 영국 글래스고대 팔딥 전드(Pardeep Jhund) 교수는 "연구 결과는 박출률에 관계없이 심부전이 있는 모든 환자가 다른 심부전 치료제와 함께 다파글리플로진의 혜택을 받을 수 있음을 확인시켜준다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자올히 70회째를 맞는 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)가 스페인 바르셀로나에서 현지 시간 26일부터 29일까지 4일간 개최된다.박출률이 보존된 심부전 환자에서 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER 임상을 비롯, 아침과 저녁 혈압 약물 사용 효과를 비교한 TIME 임상, 심부전 환자의 인지 기능에 대한 네프릴리신 억제제 투약 효과를 살핀 PERSPECTIVE 임상 등 흥미로운 연구 결과가 공개를 앞두고 있다.특히 심장 질환의 예방과 진단, 치료에 있어 인공 지능, 원격 의료, 이미징 기술 활용과 같은 최신 기술의 활용성을 모색하는 등 심장 분야의 획기적인 시도들이 대거 업데이트될 예정이다.주요 임상 연구 및 심실 부정맥 및 돌연사, 비심장수술 환자의 심혈관 관리, 폐고혈압 관련 가이드라인 등 주목할 만한 세션을 정리했다.▲엠파글리플로진 추격 성공할까…DELEVER 임상 '촉각'ESC 2022의 주요 하이라이트는 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 대한 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER가 될 전망이다.유럽심장학회 연례회의가 26일부터 29일까지 4일 일정으로 개최된다.그간 HFpEF에는 효과적인 치료제가 없었지만 작년 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 엠파글리플로진 성분이 최초로 치료 효과를 입증하면서 경쟁 약물인 다파글리플로진의 효과 증명 여부에도 관심이 쏠린다.보통 동일 계열 약제에서 비슷한 효과가 관찰된다는 점에서 SGLT-2 억제제 계열에 속하는 다파글리플로진 역시 엠파글리플로진과 비슷한 효과를 나타낼 것이라는 게 전문가들의 평.실제로 지난 달 심부전학회는 진료 지침 개정판을 공개하고 전체 데이터가 공개되지 않은 다파글리플로진을 엠파글리플로진과 같은 심부전 1차 치료제로 동일 선상에 둔 바 있다.이외 아침, 저녁에 혈압 약물을 투약했을 때 효과를 비교한 TIME 임상 연구도 관심사다.항고혈압 약제의 복용 시간에 대해선 최근 새로운 연구가 지속 발표되고 있다. 보통 아침에 혈압이 상승한다는 점에서 혈압약의 오전 복용이 '상식'이었지만 최신 연구에선 ARB 등 성분 별로 최적 복용 시간 및 이에 따른 사망, 뇌졸중, 심근경색, 심부전 위험이 혜택이 다른 것으로 나타났다.심부전 환자의 네프릴리신 억제제 투약 후 인지 기능 변화 여부를 살핀 PERSPECTIVE 임상도 주목할만하다.인지 기능 저하 가설로는 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질의 과잉 축적과 이를 통한 신경 독성 작용이 꼽히는데 네프릴리신은 아밀로이드 베타 단백질의 분해 효소로 작용한다.문제는 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 같은 심부전 치료제에 포함된 성분이 네프릴리신을 억제한다는 것.실제로 작년 미국심부전학회에서도 엔트레스토의 인지 기능 저하 가능성을 조사한 연구 결과가 공개되기도 했지만 현재로선 그 위험성이 과도하다는 결론. PERSPECTIVE 임상도 비슷한 결과를 내놓을 것으로 전망된다.한편 와파린 등 기존 치료제의 단점을 보완한 새로운 항응고제 NOAC에 대한 임상 공개도 예정돼 있다.NOAC는 신규 약제인만큼 현재까지 충분히 검증되지 않았다. 심근경색이나 뇌졸중 환자를 대상으로 XIa인자 억제제라는 새로운 종류의 항응고제의 효과를 살핀 PACIFIC-AMI, PACIFIC-STROKE, AXIOMATIC-SSP 임상은 향후 NOAC의 활용성을 점검할 수 있는 바로미터가 될 전망이다.27일 공개 예정인 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 대한 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER 임상 결과에 이목이 쏠린다.이외 스타틴 치료를 조기에 중단하는 것이 심장병 보호 효과에 어떤 영향을 미치는지 살핀 연구 및 당뇨병 환자의 심부전과 관련된 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 투약 영향, 알도스테론 투약과 만성 신장 질환 진행 및 말기 신장 질환의 위험 증가 영향 연구도 공개를 앞두고 있다.▲폐고혈압 등 가이드라인 지침 변경 예고임상 실무와 환자 결과 개선을 위한 유용한 권장사항을 제시하기 위한 주요 가이드라인도 공개된다.이번 ESC 2022에서는 6개 항목에 걸친 가이드라인 업데이트가 예정돼 있다.주요 항목은 ▲심실 부정맥 및 돌연사에 대한 지침 ▲심장-온콜로지(종양학)에 관한 지침 ▲폐고혈압 가이드라인 ▲비심장수술 환자의 심혈관 평가 및 관리에 관한 지침 등이다.고령화에 따른 암 환자 증가세로 항암치료 중 발생할 수 있는 항암제 유발성 심근증, 협심증, 폐고혈압, 부정맥 등 심장 관련 합병증에 대한 진단 및 치료법 등의 연구가 활발해 지고 있다.ESC는 암 치료로 발생한 심장 질환이나 그 예방에 대한 지침을 통해 환자의 심혈관 관리에 대한 조언, 심장사 예방 등 구체안을 내놓는다는 방침. 이번 지침은 ESC의 첫번째 권고라는 점에서 다양한 학회들의 지침 마련에도 영향을 미칠 것으로 보인다.한편 폐고혈압 관련 가이드라인 개정도 관심사다. ESC와 유럽호흡기학회(ERS) 가이드라인이 국제 표준으로 인용되고 있다는 점에서 지침 변화는 곧 진단 및 처방 패턴에 영향을 미칠 수밖에 없기 때문이다.폐동맥 고혈압 진단 기준과 관련해 ESC는 6분 보행거리 440m 이하부터 165m까지 중등도 위험(5~10%)군으로 분류한 바 있다.ESC의 환자 진단 기준 및 환자 중증도에 따른 사용 가능 약제가 세계적으로 통용된다는 점에서 가이드라인 변화가 처방 패턴에도 상당한 영향을 미칠 조짐이다.▲나이·성별·습관에 따른 심장 관련 영향 연구 풍성심장 질환과 관련해 나이, 성별, 지리적 위치, 습관 등이 미치는 요소가 다분하기 때문에 ESC는 약제의 효용성 연구 외에 나이, 성별 등의 영향을 조사한 다양한 연구 공개를 예고했다.먼저 여성들은 심장 건강을 증진시키기 위해 칼륨이 풍부한 음식을 섭취할 것을 촉구할 전망이다.바나나, 아보카도, 연어를 먹는 여성들은 소금의 부정적인 영향을 줄일 수 있다. 이번 연구는 특히 염분 섭취량이 많은 여성들에게서 칼륨이 풍부한 식단이 낮은 혈압과 관련이 있다는 것을 발견했다.소아청소년의 고혈압 발생 요인을 살핀 연구도 관심을 끈다. 소아청소년의 고혈압 발생은 유전적 요인 보다는 대부분 건강하지 못한 생활방식과 관련이 있는 것이 연구의 핵심.가족 구성원들의 비만 유발 식이, 활동 저조 등의 습관들이 소아청소년의 고혈압의 주요 원인이기 때문에 모든 가족이 생활습관을 바꾸는 것이 필요할 수 있다는 것.이외 ESC는 조기폐경과 심장질환의 위험 증가와의 관련성을 살핀 연구 및 80대 고령층의 하루 야외 활동에 따른 수명과의 연관성 연구, 대기 오염도와 비흡연자의 심장마비 관련성, 청소년들의 수면 부족과 과체중 발생 관계 연구도 공개된다.특히 코로나19 mRNA 백신에서 심근염, 심낭염 유발이 보고된 만큼 심질환자에 대한 투약 안전성 확인이 필요한 상황. ESC는 심부전 환자에 대한 코로나19 mRNA 백신 투약의 안전성 연구를 공개해 mRNA 투약의 편익을 강조한다는 계획이다.

메디칼타임즈=황병우 기자"엠파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제가 가져온 임상결과는 심부전 치료패턴을 바꾸는 패러다임을 변화시켰다고 본다. 임상현장의 데이터가 쌓이고 연구가 지속되는 만큼 추후에는 환자의 상태에 따라 어떤 방법이 적절한지도 더 구체화 될 것으로 본다."지난 5월 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 적응증을 확대한 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 임상 현장에서도 영향력을 확대하고 있다.기존에 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 치료제가 허가를 받은 만큼 새로운 옵션으로 작용하고 하고 있다는 것이 전문가들의 공통된 의견.한국베링거인겔하임과 한국릴리는 12일 웨스틴조선호텔에서  자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최했다.12일 한국베링거인겔하임과 한국릴리는 웨스틴조선호텔에서 자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최하고 심부전 치료 옵션 확대의 가치를 논의했다."심박출률 보존 심부전 적응증 미충족 수요 해결 관심"심박출률 보존 심부전 환자는 전체 심부전 환자 중 약 50%를 차지하고 있으며, 지난 30년간 꾸준한 증가세를 보이고 있다.특히, 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자보다 더 많은 동반 질환을 보유하고, 5년 이내 사망률이 65%에 달하는 것으로 알려졌지만 그동안 치료옵션이 제한적이라는 평가를 받아왔다.심부전 치료에서 SGLT-2 억제제 위상이 높아진 계기는 2015년 자디앙의 심혈관계 랜드마크 임상 연구인 EMPA-REG OUTCOME 연구결과가 공개되면서부터다.또 지난해 11월에는 국내에서 당뇨병과 관계없이 만성 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 임상 연구를 근거로 심박출률 감소 심부전 적응증을 획득했으며, 올해 5월에는 EMPEROR-Preserved 임상 결과를 바탕으로 심박출룰 보존 심부전까지 적응증을 넓혔다.이날 주제발표를 맡은 서울대병원 순환기내과 조현재 교수는 "심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시키며 1차 평가변수를 충족했다"며 "그동안 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 영역을 포함, 만성 심부전 좌심실 박출률(LVEF) 스펙트럼 전체를 포괄하는 최초의 치료제가 됐다"고 설명했다.현재 식약처 의약품정보통합시스템에서 자디앙 적응증은 '만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소'로 명시돼 있다.조 교수의 설명처럼 일반적으로 심부전은 좌심실 박출률이 떨어지는 박출률 감소 심부전과 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전으로 정의하는데 이러한 구분이 없이 사용이 가능해졌다는 의미다.(왼쪽부터) 조현재 교수,  강석민 회장,  윤종찬 교수실제 해외 가이드라인을 살펴보면 유럽심장학회(ESC)는 2021년 심부전 가이드라인에서 자디앙을 제시하며 심박출률 감소 심부전 환자의 초기 치료제로 SGLT-2억제제를 최고 등급인 1(LOE A)로 권고했다.또 미국 2022년 심부전 가이드라인은 심부전 전 단계에서부터 제2형 당뇨병이 있고 심혈관 질환을 동반하거나 심혈관 질환 위험이 높은 환자는 물론 SGLT-2억제제를 권고하고 있으며 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 증상이 있는 만성 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자에게 SGLT-2 억제제를 권고등급 1, 근거수준 A로 권고한 상태다.이에 대해 서울성모병원 순환기내과 윤종찬 교수는 "환자의 개인 특성에 따라 다르지만, 심박출률 감소 심부전 환자 대부분의 경우는 1차 치료제로 SGLT-2 억제제 처방이 가능하다"며 "자디앙을 비롯한 SGLT-2 억제제가 심부전 치료제로 유의한 임상결과를 발표하면서 주요 심부전 가이드라인에도 우선적으로 권고되고 있다"고 말했다.해외 가이드라인은 물론 임상현장의 처방패턴 변화가 나타나고 있는 만큼 국내 가이드라인 변화도 불가피한 상황. 이에 대해 대한심부전학회도 가이드라인 변경절차를 마치고 7월 말 발표를 앞두고 있다.조 교수는 "권고 수준이 더 적극적으로 변할 것으로 보고 유관학회의 의견 수렴을 거쳐 진료지침을 확정한 상태다"며 "진료지침은 급여보다는 적응증이 첫 번째 기준으로 해외 가이드라인 보다 최근 데이터를 담아 권고 수준의 레벨을 일정 부분 올려 적응증이 확대되는 쪽으로 권고를 앞두고 있다"고 언급했다."자디앙 비급여지만 임상현장 활용 증가세"한편, 이날 전문가들은 아직 자디앙의 심부전 처방이 비급여 영역에 존재하고 있지만 필요한 환자에게는 보다 적극적인 활용이 이뤄지고 있다고 전했다.윤 교수는 "아직까지 비급여 영역에 있지만 한 달 치료제비용이 상대적으로 덜 부담스러워 필요한 환자에게는 큰 저항은 없는 편"이라며 "추후에는 환자와 의료진의 인식이 늘어나고 가이드라인에 맞게 급여조건이 확대돼야할 것으로 생각한다"고 말했다.이어 조 교수는 "비급여 처방이 바람직하진 않지만 하루에 800원 1년은 약 30만 원 정도의 비용을 환자가 부담하게 된다"며 "숨이 차고 몸이 붓는 환자에게 우선적으로 권하는 편이고 이후에 이러한 비용부담을 어떻게 할 것인가는 논의가 필요할 것으로 본다"고 밝혔다.궁극적으로 심부전 학회는 심부전 치료제 옵션이 늘어난 만큼 심부전 진단환경에 대한 고민도 필요하다고 강조했다.이날 좌장을 맡은 대한심부전학회 강석민 회장(세브란스병원 심장내과)은 "심박출률 보존 심부전 환자나 만성 심부전 환자가 만성질환과 함께 계속 증가할 것으로 본다"며 "과거에는 급성질환에 초점을 맞췄다면 이젠 이를 사전에 진단하고 관리하는 종합적인 대책이 필하다고 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자지난해 박출률 보존 심부전(HFpEF)에서 최초로 유효성을 입증하며 새 이정표를 세운 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 유럽과 미국에 이어 국내에서도 허가 문턱을 넘었다.이에 대해 전문가들도 새로운 선택지가 생겼다며 반기고 있는 상황. 이에 따라 과연 비급여 처방이라는 한계를 넘어 자디앙이 또 다시 새로운 역사를 쓸 수 있을지 관심이 모아지고 있다.26일 제약업계에 따르면 자디앙이 식품의약품안전처로부터 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 적응증 확대에 이어 박출률 보존 심부전적응증을 추가 승인 받은 것으로 확인됐다.자디앙은 지난 24일 식품의약품안전처로부터 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 적응증 확대에 이어 박출률 보존 심부전적응증을 추가 승인 받았다.이미 유럽의약품청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA)로부터 성인 만성 심부전(HFpEF) 환자 치료로 적응증을 확대한 만큼 국내에 허가에 대한 기대감이 있었던 상황. 이에 대해 베링거인겔하임은 울해 중으로 박출률 보존 심부전 허가관련 자료를 제출한다는 입장을 밝힌 바 있다.현재 식약처 의약품정보통합시스템에서 자디앙 정보 중 효능효과 항목을 살펴보면 기존 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자'로 제한됐던 적응증이 '만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소'로 변경됐다.일반적으로 심부전은 좌심실 박출률이 떨어지는 박출률 감소 심부전(HFrEF)과 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전(HFpEF)으로 정의하는데 이러한 구분이 없이 사용이 가능해졌다는 의미다.이번 식약처 허가는 지난해 발표된 EMPEROR-Preserved 3상 임상연구 결과를 기반으로 이뤄졌을 것으로 예상된다.연구 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합 평가 변수를 충족했다.EMPEROR-Preserved 3상 임상연구 주요 발표내용 메디칼타임즈 재구성.또한 주요 2차 평가 변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다.국내 심부전 환자가 100만 명을 돌파하고 있는 상황에서 이중 절반을 차지하는 박출률 보존 심부전 환자에 대한 뚜렷한 치료제가 없었던 만큼 임상현장에선 자디앙 적응증 획득에 대한 기대감이 있었던 만큼 향후 처방시장에도 영향을 줄 것으로 보인다.원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "그동안 박출률 보전 심부전에 대한 치료제 개발이 모두 실패한 상황에서 처음으로 1차 평가 변수를 달성했다는 것은 굉장히 고무적이다"며 "심혈관 사망 부분 지표는 아쉽지만 다른 부분에서 충분한 이득이 생겼다고 본다"고 밝혔다.그는 이어 "허가 상황을 지켜봐야겠지만 임상 현장에서 사용할 수 있는 확실한 무기가 생긴 것"이라며 "그동안 여러 가지 처방으로도 개선되지 않았던 박출률 보전 심부전 환자에게 좋은 소식으로 본다"고 강조했다.다만, 이번에 적응증을 추가한 박출률 보존 심부전은 물론 박출률 감소 심부전 모두 건강보험 급여가 적용되지 않는다는 점에서 급여 통과라는 숙제를 안고 있는 상황이다.지난해 자디앙 간담회에서 강남성심병원 최성훈 교수는 "자디앙은 유럽에서는 이미 1차 치료약제로 사용 중인 이상적인 심부전 약제로 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전 환자에게 안전성 위험을 증가시키지 않다"며 "아쉬운 점은 만성 심부전 적응증에 허가가 됐지만 보험은 아직 받지 못해 보험까지 확대돼 환자들이 혜택을 받으면 좋겠다"고 의견을 전한 바 있다.하지만 당뇨와 심부전이 같이 있는 환자의 경우 당뇨가 급여가 되기 때문에 사용하는 경우가 있거나 환자가 원하는 경우 비급여에 대한 내용을 설명 후 처방 빈도가 늘고 있다는 게 임상현장의 시각.하이번 만성 심부전 확대로 인해 자디앙의 처방 시장의 영향력이 늘어날 수 있다는 예측도 가능하다.익명을 요구한 서울 상급종합병원 심장내과 A교수는 "적응증이 확대 됐지만 아직 급여가 이뤄지지 않았다는 점에서 실제 처방에 어느 정도 영향을 줄 것인지는 지켜봐야할 부분"이라며 "재정적인 면에서 외래에서 약을 쓰는 것보다 환자가 입원했을 때 들어가는 의료 재정이 훨씬 크다는 점도 고려돼야 할 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자지난해 박출률 보존 심부전(HFpEF)에서 최초로 유효성을 입증하며 새 이정표를 세운 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 유럽 시장 도전에도 청신호가 켜졌다.자디앙 제품사진베링거인겔하임과 일라이 릴리는 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)가 증상이 있는 성인 만성 심부전(HFpEF) 환자 치료에 자디앙을 권고한다는 의견을 제시했다고 8일 밝혔다.앞서 자디앙은 박출률 감소 심부전(HFrEF) 성인 환자의 치료에 승인된 바 있다.EMA가 CHMP의 긍정적 의견을 바탕으로 심박출률 보존 심부전 환자에서도 허가를 결정하면, 좌심실 박출률(LVEF) 전체 스팩트럼에 걸친 성인 심부전 환자를 대상으로 적응증이 확대되는 셈이다.이번 CHMP의 권고는 EMPEROR-Preserved 3상 임상연구 결과를 기반으로 이뤄졌다. 해당 연구는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이상인 성인 심부전 환자 5988명을 대상으로 일반적 치료에 1일 1회 추가한 엠파글리플로진 10mg과 위약의 효과를 비교 분석했다.연구결과 엠파글리플로진은 1차 평가변수인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대적 위험을 위약 대비 21% 감소시키는 것으로 나타났으며, 심박출률과 당뇨병 상태와 관계없이 효과를 보였다.EMPEROR-Preserved 임상연구의 수석 연구원인 스테판 앙커 교수(독일 샤리테 베를린 대학병원)는 "심부전 환자들의 절반은 좌심실 박출률이 보존된 환자이나 기존 승인된 치료법이 없기 때문에 보통 예후가 좋지 않았다"며 "CHMP의 긍정적 의견은 진료 지침을 재정의하는 데 있어 큰 진전이다"고 말했다.이 같은 결과가 지난 해 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021)에서 발표될 당시 국내 전문가들도 심부전 환자를 위한 신약이 나왔다는 점에서 의미 있다는 평가를 내렸다.최동주 대한심부전학회 회장은 국내 심부전 환자가 100만 명을 돌파하고 있는 가운데 그 절반을 차지하는 박출률 보존 심부전 환자를 위한 새로운 약이 나왔다는 점에서 긍정적인 시각을 내비쳤다. 자디앙 ESC 2021 발표 내용 일부 발췌.또 원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "그동안 박출률 보전 심부전에 대한 치료제 개발이 모두 실패한 상황에서 처음으로 1차 평가 변수를 달성했다는 것은 굉장히 고무적이다"며 "심혈관 사망 부분 지표는 아쉽지만 다른 부분에서 충분한 이득이 생겼다고 본다"고 밝혔다.그는 이어 "허가 상황을 지켜봐야겠지만 임상 현장에서 사용할 수 있는 확실한 무기가 생긴 것"이라며 "그동안 여러 가지 처방으로도 개선되지 않았던 박출률 보전 심부전 환자에게 좋은 소식이 될 것"이라고 강조했다.한편, 약물사용자문위원회가 환자 치료 권고 결정을 내린 만큼 유럽의약품청 역시 조만간 적응증 확대에 대한 결론을 내릴 것으로 보인다.적응증 확대가 결정되면 임상현장에서 리얼월드데이터(RWD) 축적이 가능한 만큼 추후 미국 식품의약국(FDA) 그리고 국내 적응증 확대에도 긍정적인 영향을 미칠 것이란 관측이다. 국내의 경우 자디앙의 박출률 보존 심부전(HFpEF) 적응증 허가 신청은 아직 미정인 것으로 알려졌다.베링거인겔하임 와히드 자말 부사장은 "CHMP가 좌심실 박출률과 무관하게 성인 심부전 치료제로 엠파글리플로진을 권고한 결정에 대해 기쁘게 생각한다"며 "의학계의 가장 큰 도전과제인 당뇨병에서부터 심부전까지 치료 솔루션을 확장할 수 있게 됐다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자 유럽심장학회에 이어 미국심장협회 연례학술대회에서도 SGLT-2 억제제는 단연 화두였다. 당뇨병 치료제로 시작해 심장약과 신장약으로 영역을 넓힌 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진이 만성에 이어 급성 신부전에 대한 효과를 확인한 것은 약물 임상 분야에서 최대 수확물이라고 해도 과언이 아니다. 전문가들의 입장에서 또 하나의 옵션은 희소식일 수밖에 없다. 급성 신부전 영역에서 엠파글리플로진의 등장은 엔트레스토는 물론 급성 신부전 적응증 확대를 위해 임상을 진행중인 SGLT-2 억제제 동일 계열의 다파글리플로진과 향후 경쟁 및 비교가 불가피함을 예고하는 대목이다. 이외 해열진통제 아스피린의 치매 치료제 확장 가능성 및 항생제 페니실린의 류마티스성심질환 예방약 가능성 등 미국심장협회 2021년 연례회의에서 쏟아져 나온 연구들을 정리했다. 자료사진 ▲엠파글리플로진, 급성 신부전까지 영역 확장 이번 학술대회에서 엠파글리플로진 관련 연구는 두 편이 선보였다. 급성 심부전에 대한 효과를 살핀 EMPULSE 3상 및 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자 중 좌심실박출률(LVEF) 50% 이상인 환자군을 대상으로 분석한 EMPEROR-Preserved 하위 분석 결과다. 엠파글리플로진은 최근 만성 심부전 치료제로 거듭나면서 과연 급성 심부전에서도 효과가 있냐는 데 관심사가 집중됐다. 임상은 엠파글리플로진은 만성 HF 환자에서 심혈관 사망이나 심부전(HF) 입원 위험을 감소시키지만 급성 HF로 입원한 환자에게 전하고 임상 결과가 개선되는지 여부는 알려지지 않았다는 점에 착안, LVEF와 당뇨병 상태에 상관없이 급성 심부전으로 입원한 환자 530명을 대상자로 선정했다. 임상적인 안정화 후 환자는 매일 엠파글리플로진 1회 10mg(n=265)이나 위약(n=265)을 투여받았고 주요 결과는 90일간의 모든 원인에 대한 사망, HF 사건 발생 수, 첫 번째 사건 발생까지의 시간, 90일간의 삶의 질(캔자스대 심근병증 설문지(KCCQ)) 등으로 설정됐다. 분석 결과 엠파글리클로진 치료 환자는 위약에 비해 임상적 효익을 경험할 가능성이 36% 더 높았는데 주목할 만한 점은 모든 원인 사망, 심부전 사건 발생 등 모든 영역에서 일관된 효용이 관찰됐다는 것이다. 연구에 참여한 아드리안 교수는 "이번 임상을 통해 엠파글리플로진 투약이 급성 신부전 환자의 삶의 질을 향상시키고 체중이 더 많이 감소하는 것을 보았다"며 "매우 취약하고 아픈 환자 인구에서 안전상의 우려는 보지 못했다"고 말했다. 그는 "엠파글리플로진 투약 시 입원 후 평균 3일 만에 안정화된 상황이 나타났다"며 "이는 해당 약제를 위급한 환자에게 일찍 투약하는 것이 필요하다는 점을 보여준다"고 강조했다. 미국심장협회 연례회의가 13일부터 15일까지 버추얼 방식으로 진행됐다. 이같은 임상 결과는 엠파글리플로진이 향후 급성 심부전에 대한 표준 치료로 자리잡을 가능성을 내포한다. 엠파글리플로진 투약군에서 모든 원인 사망 또는 첫 번째 HF 사건 발생에서 위험비(HR)는 0.65로 위험이 약 35% 감소했다. 또 급성신부전 발생 위험은 투약군 대 위약군(7.7%, 12.1%), 심각한 이상 발생 위험(32.3%, 43.6%)을 고려하면 표준 치료로 등극할 가능성이 있다. 이같은 효과가 SGLT-2 억제제 전반에 걸친 계열 효과인지는 진행중인 새 임상 결과가 나와야 확인될 수 있다. 다파글리플로진 성분을 대상으로 급성 HF로 입원한 당뇨병 환자를 대상으로 한 DRIGHT-AHF, 급성감소성 HFREF로 입원 중 안정화된 환자 대상 DAPA ACT HF-TIMI 68이 진행되고 있다. 임상 결과는 2022년과 2023년에 각각 공개될 예정이다. ▲엠파글리플로진, 급성부터 안정기까지 All in One 한편 EMPEROR-Preserved 하위 분석 결과도 이목을 끌었다. 하위 분석은 LVEF 50% 이상인 환자군만을 선별했는데 증상이 안정적인 환자들에서도 엠파글리플로진이 임상적 유효성이 있는지 확인하기 위한 임상이었다. 보통 심부전 치료제 임상은 LVEF이 40% 안팎으로 증상이 악화된 환자를 대상으로 하기 때문에 이번 임상의 성공 여부는 엠파글리플로진이 심부전 급성부터 안정기 환자까지 전반적으로 사용될 수 있는지 평가하는 척도였다. 임상은 1:1 방식으로 엠파글리플로진 10mg(n = 2997) 또는 위약(n = 2991)을 투약해 평균 26.2개월간 추적 관찰했다. 분석 결과 심혈관계(CV)사망 또는 HF입원 등 전체적인 사건 발생률은 엠파글리플로진이 13.8%, 위약이 17.1%이었다. CV 사망은 7.3% 대 8.2%(HR 0.91), HF 입원 8.6% 대 11.8%(HR 0.71)로 엠파글리프로진의 효용이 관찰됐는데 이는 2형 당뇨병 유뮤와 상관없이 유사했다. 엠파글리플로진 성분 제제 자디앙 LVEF을 기준으로 하위 분석한 결과에서도 유사한 효용이 관찰됐다. LVEF 50% 이상 환자에서 주요 연구 목표점 발생은 엠파글리플로진 대 위약이 6.7% 대 8.0%이고 LVEF 41~49%인 환자에서는 7.2% 대 10%로 나타났다. 총 HF 입원율은 LVEF 50% 이상 환자군에서 각가가 4.5% 대 5.7%, LVEF 41~49% 환자군에서 3.8% 대 6.5%였다. 다만 모든 원인 사망률은 LVEF 50% 이상 환자에서 6.1% 대 6.1%로 같았고 LVEF 41~49% 환자에선 7.7% 대 8.0%로 나타났다. 삶의 질(KCCQ)은 LEVF 여부와 상관없이 엠파글리플로진 투약군이 더 낮았다. ▲엠파글리플로진, 엔트레스토 대항마될까 EMPULSE 3상 결과로 엠파글리프로진이 급성 심부전 치료제 엔트레스토에 대항마가 될지도 관심사다. 엔트레스토는 만성 심부전뿐 아니라 급성 심부전 입원 후 안정화된 환자의 초기 치료제로도 임상적 유용성을 확인한 바 있다. PIONEER-HF 연구 결과, 급성 심부전 입원 후 안정화된 심박출계수 감소 심부전 환자에서 엔트레스토를 조기 사용했을 때 에날라프릴 대비 우월한 임상적 혜택과 유사한 내약성을 보였다. PIONEER-HF 임상은 엔트레스토 투약 후 4/8주 시점에서 심부전 바이오마커인 NT-proBNP 수치가 에날라프릴 대비 29% 감소했고, 8주간 사망, 심부전 재입원 등의 위험 역시 46% 감소했다. 대한심부전학회가 올해 업데이트한 치료지침에도 이같은 내용이 포함됐다. 급성 비보상성 심부전으로 입원한 환자에서 혈역학적으로 안정된 후 엔트레스토를 초기 치료로서 고려할 수 있다는 내용이 추가됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 치료가능성을 확장한 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 심부전과 만성신장질환을 가진 환자에게 긍정적인 효과를 확인했다. 자디앙 제품사진. 일라이 릴리와 베링거인겔하임은 4일부터 7일(현지시간)까지 개최된 미국 신장병학회(ASN) 학술대회에서 'EMPEROR-Preserved 임상 3상에서 도출된 세부 분석결과를 통해 이 같이 발표했다. 먼저 EMPEROR-Preserved 임상의 성인 피험자들 가운데 3분의 2는 심박출률 보존 심부전(HFpEF 좌심실 박출계수 최소 50%) 환자들이었으며, 3분의 1은 좌심실 박출계수가 40% 초과 50% 미만으로 다소 감소한 환자들이었다. 이 중 임상시험 시작 단계에서 만성 신장병의 중증도와 관계없이 좌심실 박출계수가 40% 이상으로 나타난 성인 심부전 환자들에게서 심인성 사망 또는 입원 감소 외에도 신장기능의 감퇴속도 둔화를 평가한 복합 일차적 평가지표를 적용했을 때 괄목할 만한 감소효과가 있는 것으로 나타났다. 또 임상시험에 참여한 성인 환자 중 만성 신장질환을 가진 환자(53.5%)를 대상으로 신장기능 개선을 살펴본 결과 신장기능의 전체 범위에 걸쳐 신장기능 감소를 20 mL/min/1.73의 eGFR로 감소시켰다. 이 같은 결과는 자디앙이 만성신장질환 동반 유무와 별게로 심혈관계 개선 효과가 일관되게 나타났다는 평가. 특히, 심부전 환자들 가운데 절반 가까이 만성 신장질환을 동반하는 것으로 알려진 만큼 앞서 신장질환에서 단독 효과를 입증한 포시가와 같은 잠재력을 가졌다는 설명이다. 프랑스 로렌대학 의과대학의 파이에즈 자나드 명예교수는 "심부전과 만성 신장병이 밀접하게 연관돼 있는 만큼 심부전 환자의 사망 위험은 신장기능이 과 밀접하게 관련 있다"며 "만성 신장병의 중증도와 무관하게 중증 심부전이 감소하고 신장기능의 감퇴속도가 둔화된 것으로 입증된 일관된 유익성은 환자 및 의사들에게 고무적인 결과"라고 강조했다. 다만, 아직 자디앙이 만성 신장질환에서 단독으로 치료효과가 검증된 것은 아닌 만큼 심부전이 없는 신장질환 환자의 효과는 조금 더 지켜봐야하는 상황이다. 현재 포시가(성분명 다파글리플로진)가 SGLT2 억제제 계열로는 처음으로 만성콩팥병(이하 CKD) 치료제로 적응증을 확대한 상태. 반대로 자디앙의 경우 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시킨 것으로 알려졌다. 즉, SGLT2 계열 치료제가 순서에 차이는 있지만 계속해서 영향력을 확장하고 있는 만큼 추후 비슷한 적응증을 바탕으로 옵션이 증대될 것이라는 의미. 베링거 인겔하임 와히드 자말 부회장은 "심박출률 보존 심부전 환자들을 포함한 전체 심부전 환자들에게서 만성 신장병이 증상관리를 더욱 어렵게 한다"며 "심박출률 보존 심부전 환자들을 포함해 만성 신장병을 동반한 전체 심부전 환자들에게서 심혈관계 및 신장 유익성을 입증한 결과는 매우 고무적이다"고 강조했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제 허가를 노리고 있는 가운데 FDA 혁신적치료제 지정을 받으면서 청신호가 켜졌다. 독일 베를린 샤리테대학병원 Stefan D. Anker 교수 ESC 2021 발표 모습. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 13일(현지시간) 미국 FDA로부터 자디앙이 심박출률 보존 심부전 성인 환자를 위한 혁신적치료제(BTD Breakthrough Therapy Designation)로 지정 받았다고 밝혔다. 혁신적치료제 지정은 생명을 위협하거나 심각한 중증 질환의 치료를 목적으로 초기 임상시험에서 기존 치료법 대비 현저하게 개선된 임상적 유효성을 보여준 치료제를 대상으로 이루어지고 있다. 이번 혁신적치료제 지정은 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 1차 복합평가변수를 평가한 EMPEROR-Preserved 3상 임상시험 결과에 근거하고 있다. 연구 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합 평가 변수를 충족했다. 또한 주요 2차 평가 변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 베링거인겔하임 심혈관대사질환 및 호흡기질환 사업부 이반 블라나릭 대표는 "심박출률 보존 심부전에 대한 임상 발표에 이어 FDA로부터 혁신적치료제로 지정을 받게 돼 기쁘게 생각한다"며 "이번 혁신적치료제 지정은 심장-신장-대사질환 스펙트럼 전반에 걸쳐 예후를 개선시키겠다는 목표 달성을 위한 노력을 보여주는 결과"라고 평가했다. 현재 심박출률 보존 심부전은 높은 유병률과 불량한 예후, 그리고 임상적으로 유효한 치료제의 부재로 심혈관계 치료 영역에서 미충족 수요가 가장 큰 단일 질환으로 알려져 왔다. 국내는 물론 미국과 유럽에서도 심박출률 보존 심부전(HFpEF)이 입원의 주요 원인으로, 유병률이 증가하고 있는 상황으로 전 세계적으로 약 3천만 명의 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자가 있는 것으로 추정된다. 즉, 자디앙이 앞서 미국과 유럽에서 제2형 당뇨병 환자 치료와 당뇨병 동반 여부에 관계없이 심박출률이 감소된 성인 심부전(HFrEF) 치료허가를 받은 만큼 혁신적 치료제 지정을 바탕으로 FDA 허가를 받을 경우 치료영역을 확장시킬 수 있다는 의미. 특히, 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 규제기관에 2021년 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 관련 자료 제출을 계획하고 있는 만큼 이에 앞서 혁신적치료제 지정을 받았다는 점은 심박출보존 심부전 치료제 허가에도 긍정적일 것이라는 평가다. 또 베링거인겔하임과 릴리는 국내에도 마찬가지로 올해 중 식품의약품안전처에 관련 자료를 제출할 계획으로 예상보다 FDA 허가에 속도가 붙는다면 국내 처방권 진입도 예상보다 더 빨리 이뤄질 것으로 전망된다. 이에 대해 원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "결국 재정적인 면에서 외래에서 약을 쓰는 것보다 환자가 입원했을 때 들어가는 의료 재정이 훨씬 크다는 점도 고려 돼야 할 것으로 본다"며 "경제적인 면이나 환자 삶의 질 측면 등에서 허가와 급여가 빨리 이뤄지길 바란다"고 밝힌 바 있다. 한편, EMPEROR-Preserved 3상 임상시험 결과는 2021년 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021) 핫라인(Hotline) 세션에서 발표됐으며, 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에도 게재됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 발을 넓히면서 향후 국내 심부전 치료 처방시장에 미칠 영향에 관심이 모아지고 있다. 같은 SGLT2 억제제 계열인 포시가(성분명 다파글리플로진)가 먼저 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 국내 적응증을 획득했다는 점에서 자디앙의 연구 성과가 이를 뒤집을 한방이 될 수 있을지 주목받고 있는 것. 특히, 기존 치료 영역인 당뇨 외에도 심부전, 신장으로 영역을 확대하고 있는 SLGT-2i 계열 약들간의 경쟁 구도도 또 하나의 관전 포인트가 될 것이란 분석이다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. 최근 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021)에서는 자디앙의 심부전 효과를 증명하는 EMPEROR-Preserved 임상 연구 전체 결과가 발표됐다. 연구 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합 평가 변수를 충족했다. 또한 주요 2차 평가 변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 이에 대해 원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "그동안 박출률 보전 심부전에 대한 치료제 개발이 모두 실패한 상황에서 처음으로 1차 평가 변수를 달성했다는 것은 굉장히 고무적이다"며 "심혈관 사망 부분 지표는 아쉽지만 다른 부분에서 충분한 이득이 생겼다고 본다"고 밝혔다. 그는 이어 "허가 상황을 지켜봐야겠지만 임상 현장에서 사용할 수 있는 확실한 무기가 생긴 것"이라며 "그동안 여러가지 처방으로도 개선되지 않았던 박출률 보전 심부전 환자에게 좋은 소식으로 본다"고 강조했다. 이번 임상과 관련해 한국 대표 코디네이터로 참여한 최동주 대한심부전학회 회장 역시 국내 심부전 환자가 100만 명을 돌파하고 있는 가운데 그 절반을 차지하는 박출률 보존 심부전 환자를 위한 새로운 약이 나왔다는 점에서 의미가 있다는 평가를 내리고 있다. 또 최 회장은 EMPEROR-Preserved 임상 연구에 13개 국내 의료기관이 참여했다는 점에서 한국의 심부전 치료 환경이 반영된 점을 주목하고 있다. (왼쪽부터)포시가, 자디앙 제품사진. 그만큼 임상 현장에서는 연구 성과가 확실한 만큼 자디앙의 허가를 전제로 처방을 하지 않을 이유가 없다는 분위기가 형성되고 있다. 다만, 박출률 감소 심부전에서 허가를 받은 포시가와 비교했을 때 처방 패턴 변화는 추이를 지켜봐야 한다는 입장이다. 익명을 요구한 서울 상급종합병원 심장내과 A교수는 "현재 포시가와 자디앙이 순차적으로 좋은 연구 성과를 기록하면서 계열효과까지 거론되고 있다"며 "박출률 감소에서 이미 포시가를 사용해왔기 때문에 당장은 선호도가 있겠지만 범용 측면에서 자디앙이 주목받을 가능성도 높다"고 말했다. 특히, A교수는 향후 딱 잘라 심부전 범주를 구분하기 어려운 중간 영역의 환자들에 대한 처방이 늘 수 있을 것으로 예측했다. 그는 "박출률 보존과 감소 사이의 심부전 환자도 분명히 존재하기 때문에 자디앙이 양쪽에서 데이터를 내놓은 점에서 선점 효과도 있을 것"이라며 "하지만 포시가도 관련 연구를 진행하는 것으로 알고 있어 앞으로 상황을 지켜봐야할 것 같다"고 밝혔다. 이처럼 대부분 의료진이 SGLT-2i 계열 치료제의 심부전 영역의 성과와 확장성에 대해 긍정적인 평가를 내리고 있지만 결국 문제는 허가와 급여 진행 상황이다. 현재 포시가는 박출률 감소 심부으로 허가를 받았지만 아직 비급여 상태이며 자디앙은 EMPEROR-Reduced 연구를 기반으로 박출률 보존 심부전 적응증으로 올해 중 허가를 목표로 하고 있는 상태다. 제약업계에서는 자디앙이 박출률 보존 심부전으로 적응증 허가를 받는다면 포시가와 자디앙이 동시에 급여권 진입이 가능할 것이란 조심스런 관측도 나오고 있는 상황이다. 엔트레스토 PARAGON-HF 연구와 자디앙 EMPEROR-Preserved 연구 비교(미국심장학회지 일부 발췌). 또 베링거인겔하임과 릴리는 이번 임상 결과를 바탕으로 올해 중으로 규제 기관에 심박출률 보존 심부전 관련 자료 제출 한다는 계획이지만 FDA 허가 이후에야 허가가 진행되는 국내 상황을 고려했을 때 당장에 처방권 진입이 가능할지는 미지수다. 여기에서 생기는 하나의 변수는 엔트레스토. 현재 노바티스는 엔트레스토의 박출률 보존 심부전 적응증을 신청한 것으로 알려져 있다. 기반이 된 PARAGON-HF연구는 1차 목표달성에는 실패했지만 '정상이하(below normal)'라는 조건을 통해 FDA 허가를 받았던 만큼 같은 조건으로 국내 허가도 노릴 것으로 예상된다. 결국 의료진에 따라 일부 환자라는 제한점은 있지만 현재 마땅한 박출률 보존 심부전 치료제가 없는 상황에서 허가 상황에 따라 특정 약물을 선제적으로 사용할 가능성도 높아진 셈이다. 손 교수는 "심부전 환자가 한번 입원 할 때마다 기능이 나빠졌다 회복하는 과정을 거치는데 대부분이 원래 상태로 돌아오지 못한 채 회복된다"며 "결국 입원을 예방해 주는 것이 중요하기 때문에 그런 면에서 박출률 보존 심부전 치료제의 등장은 긍정적이다"고 말해다. 끝으로 그는 "결국 재정적인 면에서 외래에서 약을 쓰는 것보다 환자가 입원했을 때 들어가는 의료 재정이 훨씬 크다는 점도 고려 돼야 할 것으로 본다"며 "경제적인 면이나 환자 삶의 질 측면 등에서 허가와 급여가 빨리 이뤄지길 바란다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 SGLT2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 박출률 보존 심부전에서 최초로 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 감소시키며 새 이정표를 세웠다. 독일 베를린 샤리테대학병원 Stefan D. Anker 교수 ESC 2021 발표 모습. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 지난 28일(현지시간) 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021)에서 EMPEROR-Preserved 임상연구 전체 결과 발표 통해 이같이 밝혔다. 이번 결과는 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에도 게재됐다.(10.1056/NEJMoa2107038) EMPEROR-Preserved 임상시험에는 총 5988명의 심부전 환자가 참가했으며, 이 중 4005명은 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상 그리고 1983명은 LVEF가 50% 미만이었다. 참가자들은 자디앙 10mg(n=2997명) 또는 위약군(n=2991명)에 무작위로 배정돼 1일 1회 투여받았다. 전반적인 안전성 프로파일은 이전의 임상시험 결과들과 일관되게 나타났다. 임상시험 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합평가변수를 충족했다. 또한 주요 2차 평가변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 아울러 EMPEROR-Preserved 임상시험에서 자디앙의 임상적 유효성은 EMPEROR-Reduced 임상시험 결과와 유사하게 나타났다. EMPEROR-Reduced 임상시험에서 자디앙은 심박출률이 감소된 성인 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대적 위험을 25% 감소시켰다. 즉, EMPEROR-Preserved 및 EMPEROR-Reduced 임상시험을 종합한 결과 이후 자디앙이 전체 심부전 스펙트럼에 걸쳐서 환자 예후를 개선시킨 최초의 치료제 타이틀을 가질 것이란 평가다. 자디앙 ESC 2021 발표 내용 일부 발췌. 베링거인겔하임 와히드 자말 부사장은 "EMPEROR-Preserved 임상시험을 통해 자디앙이 환자들에게 유의한 치료 혜택을 제공하는 것으로 확인된만큼 의료진과 환자 모두 큰 기대를 가지고 있다"고 밝혔다. 임상 한국 대표 코디네이터로 참여한 최동주 대한심부전학회 회장은 "이번 임상의 1차평가변수인 위약 대비 심박출률 보존 심부전 환자의 심혈관질환에 의한 사망 및 심부전으로 인한 입원에 대한 복합 위험 감소가 충족됐다"며 "국내 의료기관이 해당 연구에 참여함으로써 한국의 심부전 치료 환경이 반영된 점에서 의미가 있다"고 강조했다. 한편, 자디앙은 현재 혈당이 충분히 조절되지 않는 성인 제2형 당뇨병 환자 치료에 대한 적응증을 승인받았으며 미국 및 유럽에서는 심박출률이 감소된 성인 심부전 환자 치료에 사용할 수 있도록 허가를 받은 상태다. 베링거인겔하임과 릴리는 이번 임상 결과를 바탕으로 올해 중으로 규제기관에 심박출률 보존 심부전 관련 자료 제출 한다는 계획이다.

메디칼타임즈=최선·황병우 기자|메디칼타임즈=최선·황병우 기자| 유럽심장학회(ESC Congress) 연례학술대회가 오는 27일(현지시각)부터 30일까지 4일간의 일정으로 대장정을 시작한다. 유럽심장학회는 심장분야 치료의 패러다임 변화를 줄만큼 다양한 연구가 발표돼 국내 임상의들도 예의주시하는 학회다. 당장 눈에 띄는 최대 화두는 박출률 보존 심부전(HFpEF) 신약의 등장 가능성이다. 일부 약제가 30년만에 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻긴 했지만 임상 현장에서 원하는 드라마틱한 효과는 아니어서 기대감에 찬물을 끼얹은 상태. 반면 당뇨병 약으로 시작해 신장약 및 심부전까지 영역을 넓힌 SGLT-2 억제제는 최근 탑라인 결과 공개로 실질적 의미의 HFpEF 신약 탄생이라는 데 기대감이 쏠린다. 한편 이상지질혈증 분야에서 상식으로 통하는 'The lower is the better'가 실제로 작동하는지에 대해서도 실체적인 분석이 이뤄진다. 초고위험군에 대한 LDL-C 치료 목표치 55mg/dL을 넘어 40mg/dL까지 낮췄을 때의 효용을 살핀 FOURIER 연구 결과가 공개될 예정이어서 치료 패턴에 어떤 영향을 미칠지 관심사다. ESC가 현지시각 27일부터 4일간의 일정으로 진행된다. ▲화두는 HFpEF 치료제 성공 가능성 지난 30년간 HFpEF 치료제 개발사에서는 다양한 후보 물질들이 고배를 마셨다. 작년 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 HFpEF로의 적응증을 확대 승인을 받았지만 1차 지표 충족에는 다소 기대에 못미치는 결과를 보이며 '반쪽 성공'이라는 꼬리표가 붙었다. 그런 까닭에 이번 ESC의 최대 화두는 심부전에서 영향력을 확대하고 있는 SGLT-2 억제제가 실질적인 의미로서 HFpEF 치료제로 등극할 수 있는지 여부다. 지난 달 베링거인겔하임과 릴리가 자디앙(성분명 엠파글리플로진)의 HFpEF 환자 대상 3상 임상 EMPEROR-Preserved 연구의 탑라인 공개를 통해 치료제로서 가능성을 밝히면서 기대감이 한층 고조된 분위기. EMPEROR-Preserved 연구는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 환자 5988명을 대상으로 자디앙 10mg과 위약의 유효성·안전성을 비교한 임상으로 1차 목표점은 최대 38개월 동안 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 첫 발생이다. 발표에 따르면 자디앙은 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 성인 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 유의하게 낮춰 1차 종료점을 달성했다. 당시 구체적인 데이터는 공개되지 않았지만 이번 유럽심장학회에서 세부내용이 공개될 예정이다. 발표 예정시간은 국내 기준 28일 자정을 넘긴 0시 25분에 시작된다. 특히 엔트레스토가 FDA로부터 첫 박출률 보존 심부전 치료제로 적응증 확대 승인을 받았음에도 불구하고 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그친 만큼 이보다 더 효과를 보였을 지가 관전 포인트다. 원주세브란스기독병원 심장내과 손정우 교수는 "박출률 보존 심부전에서 긍정적인 데이터를 보였다는 점은 앞으로 처방 선택에 큰 영향을 미칠 것"이라며 "구체적인 데이터를 확인해야겠지만 한국 환자 데이터도 들어간 것으로 알고 있기 때문에 주시하고 있는 것은 사실이다"고 말했다. 매년 ESC에서 발표되는 연구 결과 및 치료 가이드라인은 전세계에 영향을 미친다는 점에서 학계의 관심을 끌고 있다. ▲상식이 된 'The lower is the better', 실제 작동할까 2019 유럽심장학회 이상지질혈증 가이드라인은 죽상경화성 심혈관질환 초고위험군 환자의 LDL-C 치료 목표치를 55mg/dL 미만으로, 최대 내약 용량의 스타틴 치료에도 불구하고 2년 내 재발한 환자의 경우 40mg/dL 미만까지 낮추도록 권고하고 있다. 기존 스타틴 기반 약물 요법에 PCSK9 억제제를 추가 사용할 경우, 대다수의 환자가 40mg/dL 미만이라는 치료 목표에 도달하지만 문제는 일각에서는 40mg/dL 보다 LDL-C를 낮게 조절하는 것의 임상적 효용에 의문을 제기하고 있다는 것. 이번 ESC에서 공개되는 FOURIER 임상은 평균 2.2년 동안 스타틴 기반 약물 요법을 시행한 죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자를 대상으로 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙(상품명 레파타)와 위약군의 LDL-C 강하 효과와 이에 따른 심혈관계 위험 감소 효과를 비교했다. 본 연구에서는 레파타 치료로 LDL-C를 40mg/dL 미만으로 낮췄을 때 심혈관질환 발생 위험 감소에 대한 일관성을 확인하기 위해 탐색적 분석을 수행했는데 실제로 LDL-C 기저치가 낮을수록 레파타 치료 후 LDL-C 수치가 더 낮게 조절되는 것으로 나타났다. 레파타 복용군의 LDL-C 중앙값은 약 20mg/dL로 기저치 94mg/dL 보다 크게 감소했고, 레파타 복용군은 평균적으로 LDL-C 수치를 40mg/dL 미만으로 감소시켰다. LDL-C 수치를 약 20mg/dL까지 감소시킨 경우에도, 심혈관질환에 따른 사망, 심근경색 및 뇌졸중 발생 위험이 크게 감소했다는 점에서 해당 연구는 심혈관질환 초고위험군에서 40mg/dL와 같은 낮은 목표치는 임상적으로 혜택이 있다는 주장을 뒷받침하는 근거를 제시할 것으로 보인다. ▲변수 많은 항혈소판 제제…적절한 DOAC 사용 지침은 수년간 경피적 대동맥 판막치환술(TAVI, TAVR)이 늘면서 해당 시술에 적합한 직접 작용 경구용 항응고제(DOAC) 찾기 연구도 본격화되고 있다. DOAC는 비판막성 심방세동 환자에서 비타민 K 길항제(VKA)를 대체해 왔지만 과연 TAVR 또는 TAVI를 받은 사람들에게도 처방에 이점이 있는지는 아직 확인되지 않았다. ATLANTIS 및 GALILEO 임상이 진행됐지만 확실한 결론에 이르지는 못했기 때문이다. ESC에서 새롭게 공개되는 ENVISAGE-TAVI AF 임상은 5일 내 TAVR을 받은 심방세동 환자 1400명을 대상으로 DOAC 또는 표준 항혈소판제제 요법을 각각 나눠 투약해 비교했다. 최대 3년간 사망 및 심근경색, 뇌졸중, 주요 출혈 이슈를 살폈다는 점에서 TAVR 이후 적절한 항혈소판 제제 처방 지침에 길잡이가 될 전망이다. 올해 ESC는 작년과 마찬가지로 버추얼스튜디오 형태로 구성, 진행된다. 한편 관상동맥 스텐트 시술을 받은 환자를 대상으로 한 이중항혈소판요법(DAPT)를 비교한 임상 MASTER DAPT도 공개된다. 해당 임상은 스텐트 시술 후 약 한달 동안 매우 짧은 기간의 DAPT를 시행하고 1년 동안 P2Y12 억제제 단독 사용 또는 총 12개월 동안 아스피린을 유지하면서 6~12개월 동안 P2Y12 억제제를 병용하는 요법을 비교한다. 기존 요법과 신규 요법을 함께 넣어 비교했다는 점에서 적절한 DAPT 요법에 대한 길잡이가 될 전망이다. ▲약제 만큼 비중 높아지는 이식형 기기들 원격 및 웨어러블 기술이 발전하면서 ESC에서도 약제에 준하는 만큼의 의료기기들의 임상적 효용을 밝힌 연구들을 전진 배치했다. 먼저 SMART-MI 임상은 부정맥 위험이 높은 환자에 대해 발작성 심방세동 감지용 이식형 심장리듬 모니터(Reveal LINQ)를 삽입후 추적한 연구로 이번 ESC에서 공개가 예정돼 있다. 임상은 최근 심근경색(MI)을 경험하고 LVEF 36~50%인 400명을 무작위로 할당해 기기를 삽입, 최대 18개월 동안 심각한 부정맥 사건 발생 및 사망률, 입원 또는 기타 임상 사건을 추적 관찰했다. 실제로 작년 영국 국립보건임상연구소(NICE)는 이식형 심장리듬 모니터인 Reveal LINQ를 사용하는 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 원인불명 뇌졸중 후 발생하는 심방세동 발견율이 5배 높다는 자료에 기반해 기기 사용을 긍정하는 권고안 초안을 발표한 바 있다. 이어 폐동맥 압력 센서를 가진 애보트의 CARDIOMEMS HF 시스템을 이식한 심부전 환자를 추적 관찰한 GUIDE-HF 연구도 공개된다. 연구는 총 3600명을 대상으로 기기 효과 입증 외에 HF 사건 발생률 및 사망 위험까지 포괄하고 있다.